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Bloque I. Mecanismo de acción de los analgésicos

Introducción

Coordinado por: Dr. Ignacio Velazquez

  1. Engel GL. The clinical application of the biopsychosocial model. Am J Psychiatry. 1980; 137(5):535-544.
  2. Vesalius A, Huard P, Imbault-Huart M, Andrés Vesalio. Iconografía Anatómica. Barcelona: Laboratorios Beecham; 1983.
  3. Rey R. Pain in the Renaissance. En: Rey R, ed., The History of Pain. Massachusetts: Harvard University Press; 1998:50-53.
  4. López Piñero J, Navarro V, Portela E. La Revolución Científica. 6a ed. Madrid: Biblioteca Historia; 1989:158-160.
  5. Rey R. The "Anodyne" Remedies: From the Ligature to "Sweet Vitriol". En: Rey R, ed. The History of Pain. Massachusetts: Harvard University Press; 1998:64-69.
  6. Merskey H. Classification of chronic pain: Descriptions of chronic pain syndromes and definitions of pain terms. Pain Suppl. 1986; 3(Supl. 3):S1-226.
  7. Merskey H, Bogduk N. Classification of chronic pain. Classification of chronic pain syndromes and definitions of pain terms. International Association for the Study of Pain. Task force on taxonomy. IASP press. 1994.
  8. Soucase B. Monsalve V. Soriano JF. Afrontamiento del dolor crónico: el papel de las variables de valoración y estrategias de afrontamiento en la predicción de la ansiedad y la depresión en una muestra de pacientes con dolor crónico. Rev Soc Esp Dolor. 2005; 12(1):8-16.
  9. Lorca GJ, Muriel C, González Tablas MM, Díez MA. Relación entre características del dolor crónico y niveles de depresión. Rev Soc Esp Dolor. 2007; 14(1):26-35.
  10. Marcelo G. Pain and sleep: two biological present conditions. Boletín El Dolor. 2005; 14(1):30-32.
  11. 8. Bonica JJ. Neurophysiologic and Pathologic Aspects of Acute and Chronic Pain. Archives of Surgery. 1977; 112(6):750-761.
  12. Blanco C. Sir Charles Sherrington y la naturaleza de lo mental. Contrastes. Revista Internacional de Filosofía. 2014; 19(2):207-227.
  13. Arendt-Nielsen L, Nie H, Laursen M, et al. Sensitization in patients with painful knee osteoarthritis. Pain. 2010; 149(3):573-581.
  14. 10. Graven-Nielsen T, Arendt-Nielsen L. Peripheral and central sensitization in musculoskeletal pain disorders: An experimental approach. Curr Rheumatol Rep. 2002; 4(4):313-321.
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  16. Gwilym S, Filippini N, Douaud G, Carr A, Tracey I. Thalamic atrophy associated with painful osteoarthritis of the hip is reversible after arthroplasty: A longitudinal voxel-based morphometric study. Arthritis & Rheumatism. 2010; 62(10):2930-2940.
  17. Goicoechea C, Martín M. Mecanismos periféricos y centrales del dolor. Reumatología Clínica. 2006; 2(1):S5-S9.
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  20. Inglis JJ, Nissim A, Lees DM, Hunt SP, Chernajovsky Y, Kidd BL. The differential contribution of tumour necrosis factor to thermal and mechanical hyperalgesia during chronic inflammation. Arthritis Res Ther. 2005; 7(4):R807-16.

Introducción

El dolor es el más penoso y constante síntoma que acompaña a la enfermedad. Es un síntoma tan viejo como la propia humanidad, siendo una parte inseparable de la misma. La historia del hombre es, de algún modo, la historia del dolor.

Es, por tanto, una vivencia consustancial a la propia existencia del ser humano, independiente de cualquier otro atributo o condición de la persona: edad, sexo, situación social o económica, e incluso del momento histórico. Tanto el hombre primitivo, como hoy nosotros mismos, sentimos dolor, lo tememos, e intentamos evitarlo enfrentándonos a él con todos los medios disponibles.

Habrá cambiado nuestra forma de abordarlo y de entenderlo, pero no su presencia junto al hombre, invariable a lo largo de la historia de la humanidad.

Hablamos, por tanto, de un «viejo conocido»; un compañero de viaje de la raza humana a lo largo de la historia.

Si hay algo que nos une, que nos iguala a todos los hombres, es la experiencia del dolor. Es por todo ello un fenómeno universal; conocido y vivido por todos en su multitud de variantes y matices.

La conceptualización del dolor y su tratamiento han evolucionado desde una visión lineal biomédica, en la que se entendía el dolor como un mecanismo de defensa activador de una señal de alarma, a un modelo biopsicosocial mucho más complejo1.

Superadas las teorías unidimensionales del dolor, hoy en día el concepto de este constituye un modelo multidimensional, donde aparte del componente meramente sensorial, confluye una serie de elementos contextuales y personales que hacen de esta experiencia algo más complejo que lo propuesto por las teorías unidimensionales2,3. En 1975, Loeser fue el primero en exponer este nuevo modelo, definiendo el dolor como una experiencia sensorial provocada por la percepción de la nocicepción4. Difícilmente podría entenderse este nuevo modelo multidimensional sin hacer una referencia a la teoría de la puerta de entrada expuesta por Melzack y Wall en 1965, constituida como un modelo neurofisiológico de modulación del dolor5.

El dolor, por tanto, no es un fenómeno unitario ni refleja una relación directa, biunívoca, entre la lesión tisular y la actividad sensorial. El dolor, en general, es definido por la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (International Association for the Study of Pain, IASP) como una experiencia sensorial y emocional desagradable que se encuentra asociada a daño tisular real o potencial, o bien descrita en términos de dicho daño6,7. Esta nueva concepción multidimensional del dolor ha logrado que el enfoque terapéutico resulte más ambicioso, atendiendo, no sólo a los factores fisiológicos, sino también a los factores psicológicos y sociales de la enfermedad8,9.Acompañando al dolor se encuentran también presentes otras funciones biológicamente importantes, si bien no siempre debidamente reconocidas, que suelen denominarse «comorbilidades», como el sueño, la depresión o la ansiedad10.

Para aproximarnos mejor a un conocimiento más exacto del dolor crónico, debemos centrarnos en la definición de John Bonica: «Es una fuerza maléfica que carece de función biológica, y que impone al paciente y a sus familiares una importante carga emotiva, física, económica y social»11. Si bien el fisiólogo inglés Charles Scott Sherrington consideró en 1898 el dolor como el primer sistema de alarma del cuerpo y no un mecanismo de castigo12, sino algo que nos avisa, que nos informa de que algo anda mal, y que o bien debemos prestarle atención a alguna parte de nuestro cuerpo o no utilizarla por estar dañada, y en proceso de curación o cicatrización. Pero cuando este ha ejecutado su servicio de alerta, de aviso, empieza a carecer de sentido. Lo que en un principio era una forma de defenderse de la injuria exterior o interior, se torna, como dice Bonica, en algo que carece de función biológica, y el paciente empieza a percibir el dolor como un elemento pernicioso en sí, y que, llegado un momento, le preocupa más que la propia enfermedad que lo generó, produciéndose el tránsito de dolor-síntoma a dolor-enfermedad.

Como se puede colegir, la definición de la IASP es tan válida para el dolor agudo como para el dolor crónico. El concepto de ambos tipos de dolor, así como su afrontamiento y tratamiento, son distintos. El dolor agudo es una consecuencia inmediata de la activación de los sistemas nociceptivos por una noxa externa o interna, indicativa de una agresión externa o de una enfermedad. Su intensidad desaparece tras el período estándar de curación, al contrario de lo que sucede en el caso del dolor crónico, que persiste incluso a pesar de haber desaparecido la causa que lo originó. En comparación con el crónico, el dolor agudo es más fácil de medir, al tratarse de un acontecimiento limitado en el tiempo, unidimensional y corto. Además, se reproduce con más facilidad y no se ve afectado de manera significativa por otras variables. Por el contrario, el dolor crónico, debido a los numerosos factores (psicológicos, sociales, ambientales, económicos y culturales) que inciden sobre él, constituye un fenómeno más complejo de medir.

No obstante, las diferencias entre el dolor agudo y crónico no son meramente temporales, ya que existen además numerosas diferencias entre ambos, tales como en el estado emocional, la finalidad biológica, el objetivo terapéutico e incluso el tipo de tratamiento. Mientras que en el dolor agudo el tratamiento ha de ser etiológico y las dosis de tratamiento promedias, en el dolor crónico el tratamiento ha de ser multidisciplinar y las dosis de tratamiento individualizadas.

Figura 1: Diferencias entre dolor agudo y dolor crónico (I)

Figura 2: Diferencias entre dolor agudo y dolor crónico (II)

Figura 3: Diferencias entre dolor agudo y dolor crónico (III)

Sin embargo, no debemos olvidar que la diferenciación entre el dolor agudo y el crónico tampoco es tan drástica como en un principio pudiera parecer, ya que un dolor agudo no tratado puede devenir en un dolor crónico mediante un complejo proceso de sensibilización periférica y central.

La sensibilización periférica supone una plasticidad funcional del nociceptor, inducida por estímulos que modifican las propiedades de sus canales durante la injuria del nervio o tejido. Dichos estímulos proceden de mediadores inflamatorios liberados por el tejido lesionado, y por células como macrófagos y neutrófilos.

La propia neurona dañada envía, desde su soma, vesículas que liberan tanto sustancia P como el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (PRGC). Estas dos sustancias, una vez liberadas a la periferia, se unen a receptores ubicados en distintas células relacionadas con el proceso inflamatorio, incluyendo neutrófilos, mastocitos y basófilos. Esta unión causa la liberación de una serie de sustancias proinflamatorias (citocinas, bradicinina e histamina), y favorece la síntesis de otras, como las ciclooxigenasas (COX), que a su vez promueven la síntesis de prostaglandinas y eicosanoides. También se liberan factores tróficos, como el factor de crecimiento nervioso (FCN)13-17.

Toda esta «sopa inflamatoria» desencadena cambios en el pH, la liberación de trifosfato de adenosina (ATP, por sus siglas en inglés) de las células lesionadas, la síntesis y liberación de óxido nítrico (NO), etc., lo que induce la amplificación de la señal hacia la médula espinal y los centros superiores, y causa lo que se conoce como sensibilización periférica, que contribuye considerablemente a la persistencia del dolor crónico.

Estas sustancias pronociceptivas modifican la capacidad de respuesta de las terminaciones nerviosas libres y de los aferentes primarios, estimulando la membrana del nociceptor y facilitando la transducción del estímulo nociceptivo. Si la exposición a estos cambios es breve, se producirá una percepción dolorosa, también breve. Pero si se extiende en el tiempo, provocará una reducción mantenida de los umbrales de activación del nociceptor y un incremento en la transmisión de los impulsos nociceptivos a lo largo del aferente primario7,18.

La sensibilización central (SC) consiste en una intensificación de la excitabilidad de las neuronas del sistema nervioso central (SNC), especialmente de las neuronas medulares de segundo orden, encargadas de transmitir hacia el encéfalo información aferente que, procedente de los nociceptores periféricos, alcanza la médula espinal por medio del sistema aferente primario. En un estado de SC, las neuronas hiperexcitables se activan con mayor facilidad ante la entrada de una señal nociceptiva periférica, tendiendo a amplificar la transmisión de información nociceptiva hacia centros superiores y pudiendo, de esta manera, contribuir a la generación de estados clínicos de dolor patológico. En este proceso intervienen nuevos neurotransmisores y receptores, especialmente los situados en las neuronas de segundo orden, incluyendo neuropéptidos como el glutamato o la sustancia P, y activadores de receptores metabotrópicos, ionotrópicos y NMDA17.

La consecuencia funcional de estos cambios es un proceso de amplificación del impulso aferente nociceptivo conocido como fenómeno de WIND-UP, en el que los estímulos presinápticos generan un aumento progresivo de la descarga de potenciales de acción de la neurona postsináptica17.

No debemos olvidarnos tampoco del importante papel que juegan las células de la glía, especialmente la microglía y posteriormente los astrocitos, en la cronificación del dolor19,20, cuyas consecuencias clínicas incluyen alodinia, hiperalgesia primaria, aumentos en la duración de la respuesta frente a estímulos breves (dolor persistente), e hiperalgesia secundaria en tejidos no lesionados (dolor referido). Estos fenómenos pueden persistir a pesar de que ya se haya resuelto la lesión periférica.

Figura 4: Respuesta aumentada de las neuronas nociceptivas

Figura 5: Sensibilización Periférica

Figura 6: Sensibilización Centrar

Todas estas modificaciones en el SNC ocurren por su neuroplasticidad, entendiéndose esta como la capacidad de las células del sistema nervioso (SN) para regenerarse tanto a nivel anatómico como funcional, después de estar sometidas a influencias patológicas, ambientales o del desarrollo, incluyendo traumatismos y enfermedades.

Dos últimas consideraciones sobre el proceso de sensibilización:

  • La sensibilización central no se produce sin una sensibilización periférica inicial previa.
  • El proceso puede iniciarse tanto por un daño tisular (nociceptivo) como por una lesión neuronal (neuropático).

Si bien, como hemos visto, es necesario tratar el dolor de forma adecuada y precoz a fin de evitar un proceso de sensibilización y, por tanto, de cronificación; también lo es diferenciar el dolor agudo del crónico en base a sus distintos mecanismos de origen y objetivos de tratamiento. Del mismo modo, se hace indispensable realizar un correcto diagnóstico diferencial entre los distintos tipos de dolor, ya que su tratamiento varía en función de las características fisiopatológicas del mismo.

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