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Bloque avanzado: Rotación de opioides

Farmacología de opioides potentes

Coordinado por: Dr. Ignacio Velazquez

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Efectos farmacológicos indeseables

Los efectos adversos son secundarios a la activación de receptores opioides centrales o periféricos y en relación con la dosis y el nivel sérico del opioide. Afortunadamente el nivel sérico que se requiere para la aparición de efectos adversos es mucho más elevado que el necesario para la obtención de analgesia y aun así estos efectos pueden ser fácilmente detectados y tratados. Son menos frecuentes en la administración sistémica que en la intrarraquídea, y  en la vía oral  que en la intravenosa. Para alguno de ellos, especialmente los sedantes, se desarrolla tolerancia tras la administración repetida (depresión respiratoria, euforia, sedación, hipotensión, analgesia).

No parece existir tolerancia para la miosis y la constipación. Las reacciones adversas más frecuente tras el uso agudo de un agonista mu son náuseas y vómitos (20-60%), somnolencia, sensación de mareo e inestabilidad y confusión .Tras su uso repetido el efecto indeseable más frecuente es el estreñimiento. Además, pueden causar depresión respiratoria, retención urinaria, sequedad de boca, diaforesis, prurito, hipertonía muscular, mioclonias y euforia. La depresión respiratoria es el efecto más preocupante, también el más infrecuente por vía oral con pauta adecuada de ajuste de dosis, especialmente en ancianos y pacientes con problemas respiratorios crónicos.

También, puede darse hipotensión postural. El abuso, la tolerancia, la abstinencia y la dependencia deben considerarse como efectos indeseables.

  • Efectos cardiovasculares: Aparecen con dosis elevadas y fundamentalmente con opioides que producen liberación de histamina(morfina y meperidina). Causan bradicardia sinusal por estimulación parasimpática central y esta bradicardia se suprime con la atropina. No existe depresión del inotropismo cardíaco en humanos, excepto con dosis altas de meperidina. La estabilidad hemodinámica es una característica muy importante de los analgésicos opioides. Sin embargo, en asociación con otros depresores cardiovasculares pueden acentuar la bradicardia y causar hipotensión. La morfina a dosis de 1 mg/kg/IV durante 5 a 10 min no suele provocar cambios circulatorios significativos en pacientes en decúbito supino con o sin cardiopatías.

    La mayoría de los opioides disminuyen el tono simpático y aumentan el tono vagal (parasimpático), sobre todo cuando se administran en bolo a dosis elevadas. Estas dosis hipotensoras y su acción no están contrarrestadas por liberación de catecolaminas o por un anticolinérgico como la atropina. Los pacientes dependientes de un tono simpático elevado o de la administración exógena de catecolaminas para mantener la función cardiovascular están más predispuestos a sufrir hipotensión tras la administración de opioides. La administración de opioides en anestesia puede no evitar un aumento de la presión arterial especialmente durante la intubación endotraqueal o la estimulación quirúrgica profunda. Esta hipertensión está relacionada con la actividad simpática y los reflejos cardiogénicos, ya que puede aumentar la actividad simpática. La morfina y algunos opioides como la meperidina, producen descarga de histamina que en ocasiones desempeña una función de primera importancia en la hipotensión. Sin embargo, la vasodilatación suele bloquearse sólo en parte con antagonistas H1, pero se corrige de manera eficaz con naloxona. La morfina enmascara también la vasoconstricción refleja causada por el incremento de la PaCO2. Los analgésicos opioides potentes como fentanilo, sufentanilo, alfentanilo y remifentanilo deben emplearse con precaución en los pacientes que tienen una disminución del volumen sanguíneo, puesto que estos agentes tienden a agravar el choque hipovolémico. Todos los analgésicos opioides agonistas que interactúan con el receptor mu producen una disminución de la frecuencia cardíaca. Esta disminución es dependiente de la velocidad de administración más que dependiente de dosis, y no siempre es atenuada por la atropina.

  • Acciones sobre la ventilación: Todos los analgésicos opioides del tipo de la morfina deprimen la respiración, en parte, por un efecto directo en los centros respiratorios del tallo encefálico. La depresión respiratoria es notable incluso con dosis pequeñas y se incrementa progresivamente al aumentar la dosis. La morfina a dosis terapéutica en el ser humano deprime todas las fases de la actividad respiratoria (frecuencia, volumen por minuto e intercambio de ventilación pulmonar) y puede producir también respiración irregular. El mecanismo primario de la depresión respiratoria producida por los analgésicos opioides consiste en una reducción de la capacidad de reacción de los centros respiratorios del tallo encefálico al CO2. Los analgésicos opioides deprimen también los centros bulbares que participan en la regulación del ritmo respiratorio. Reducen el estímulo respiratorio hipóxico. Eliminan o atenúan el funcionamiento de los quimiorreceptores del cuerpo carotídeo. No afectan la vasoconstricción pulmonar hipóxica. Disminuyen el estímulo respiratorio asociado a aumentos de carga y a aumento de las resistencias de las vías aéreas. Sobre las vías respiratorias tienen efectos diferentes. Disminuyen el movimiento broncociliar, producen una disminución de la frecuencia respiratoria con un aumento compensatorio del volumen corriente y aumentan las resistencias de las vías aéreas.
  • Sistema nervioso central: En el ser humano, los analgésicos opioides del tipo de la morfina producen analgesia, somnolencia, cambios del estado de ánimo y embotamiento mental. Un aspecto importante de la analgesia consiste en que ésta se produce sin que se pierda el conocimiento. En ausencia de hipoventilación disminuyen el flujo sanguíneo cerebral y la presión intracraneal. A nivel del EEG se producen cambios con aparición de ondas delta. No alteran la respuesta a los bloqueadores neuromusculares.
  • Fenómenos neuroexcitatorios: Los analgésicos opioides pueden originar fenómenos neuroexcitadores como nistagmo, movimientos oculares inespecíficos a la flexión de una extremidad y actividad tónico-clónica de una o varias extremidades pero sólo en dosis elevadas. Al parecer estos fenómenos estarían producidos por cambios en la concentración de catecolaminas en las vías dopaminérgicas. Contraen el iris y actúan sobre la inhibición cortical del núcleo de Eddinger-Westphal lo que produce contracción pupilar. Las dosis terapéuticas de la mayoría de los analgésicos opioides agonistas y en la intoxicación por sobredosis es patognomónica la presencia de pupilas puntiformes (punta de alfiler).
  • Termorregulación: Los analgésicos opioides alteran el punto de equilibrio de los mecanismos hipotalámicos reguladores del calor, de modo que la temperatura corporal suele disminuir un poco. Sin embargo, una dosificación crónicamente alta puede incrementar la temperatura corporal. La meperidina a dosis de 25-50 mg/70kg/IV es capaz de disminuir los temblores en el 70-80% de los pacientes en el postoperatorio. La meperidina resulta ser el fármaco más eficaz para el control de los temblores en postanestesia.
  • Acciones sobre los sistemas gastrointestinal, renal y vías biliares: Los opioides del tipo de la morfina alteran la actividad del esfínter esofágico inferior. Retrasan el vaciado gástrico mediante mecanismos centrales (nervio vago) y periféricos (receptores opioides del plexo mioentérico y las terminaciones colinérgicas). Asimismo disminuyen la percepción de los estímulos sensoriales en el recto e inhiben la liberación de neurotransmisores implicados en los reflejos locales de la pared gastrointestinal. La morfina produce una acción antidiurética por liberación de ADH. Los agonistas k producen diuresis de agua libre porque inhiben la secreción de ADH. Aumentan la presión del esfínter de Oddi de manera dosis-dependiente por mecanismos opioides con excepción de la meperidina que tiene efecto espasmolítico. Todos los analgésicos opioides agonistas y los agonistas-antagonistas aumentan la incidencia de náuseas y vómitos ya que estimulan la zona quimiorreceptora del área postrema de la médula potenciada por la activación de los núcleos vestibulares. Estos efectos son más intensos en el paciente ambulatorio (esta acción se controla con antieméticos). También aumentan las secreciones gastrointestinales, reducen la actividad del sistema gastrointestinal y prolongan el tiempo del vaciado gástrico. No hay evidencias directas de que los opioides produzcan alteración de la función hepática, pero la morfina produce síntomas de cólico biliar con cambios en la presión del esfínter.
  • Sistema endocrino: Los analgésicos opioides actúan a nivel del hipotálamo, inhibiendo la descarga de hormona liberadora de gonadotropinas y del factor liberador de corticotropina con lo que disminuyen las concentraciones circulantes de hormona luteinizante (LH), hormona estimulante del folículo (FSH), corticotropina (ACTH) y Beta-endorfina. Como resultado de las concentraciones disminuidas de hormonas tróficas hipofisiarias, disminuyen las concentraciones de testosterona y cortisol en el plasma. Los analgésicos opioides modifican las respuestas neuroendocrinas y metabólicas al estrés. Esto ocurre principalmente con los analgésicos opioides potentes como el sufentanil y el fentanilo más que con la morfina.
  • Efectos sobre el aparato reproductor: Las dosis terapéuticas de morfina pueden prolongar el trabajo de parto. Si el útero se ha vuelto hiperactivo por acción de agentes oxitócicos, la morfina tenderá a restaurar el tono, la frecuencia y la amplitud de las contracciones hacia valores normales. Además, los efectos centrales de la morfina pueden afectar el grado en que la parturienta es capaz de colaborar con el parto. Puede incrementarse la mortalidad neonatal cuando se administran de manera imprudente opioides del tipo de la morfina durante el trabajo de parto a consecuencia de estos factores y de la gran sensibilidad del neonato al efecto depresor respiratorio de estos fármacos. En general, los analgésicos opioides del tipo de la morfina se consideran seguros y no teratogénicos en la mujer embarazada. Atraviesan la barrera placentaria y la madre adicta puede causar adicción en el neonato. Se han empleado como analgésicos en el parto, sobre todo, la meperidina. Todos los analgésicos opioides pueden producir depresión respiratoria fetal, la cual puede ser antagonizada con la administración de naloxona.
  • Efectos sobre la musculatura esquelética y la unión neuromuscular: En dosis clínicas no afectan para nada la musculatura pero a altas dosis el fentanilo por vía intravenosa puede producir un cierto grado de rigidez, tanto en el período perioperatorio como en el postoperatorio y lo mismo podría ocurrir para el sufentanil. El mecanismo por el que se produce rigidez no está totalmente clarificado y se han invocado determinadas teorías. Lo que si se ha reportado es una glotis rígida cerrada y una obstrucción de las vías aéreas supraglóticas. La rigidez torácica (tórax leñoso), que se observa en los humanos tras la administración rápida o en dosis elevadas de potentes agonistas de opioides (como la familia de los fentanilos), puede ser mediada por el mismo mecanismo que en las ratas y otras especies animales desencadena un estado catatónico.
  • Efectos sobre la piel: Las dosis terapéuticas de morfina producen dilatación de los vasos sanguíneos cutáneos. A menudo se enrojece la piel de la cara, el cuello y la parte alta del tórax. Estos cambios pueden deberse en parte a la descarga de histamina y quizá sean la causa de la sudoración y de parte del prurito, que ocurre en ocasiones después de la administración de morfina por vía general. Es probable que la descarga de histamina explique la urticaria que suele observarse en el sitio de inyección. Este fenómeno no es mediado por los receptores de opioides, ni bloqueado por la naloxona. Se observa con morfina y meperidina, pero no con oximorfona, metadona, fentanilo, sufentanilo, alfentanilo y remifentanilo. El prurito, particularmente a nivel nasal, que se observa principalmente con el fentanilo, puede deberse en parte a efectos de los opioides en el SNC, puesto que lo provocan los opioides que no descargan histamina y se antagoniza rápidamente con dosis pequeñas de naloxona.
  • Tolerancia farmacológica: Se manifiesta por una disminución en la intensidad de la respuesta o por el acortamiento en la duración de la acción, lo que obliga a aumentar la dosis o a su administración a intervalos menores.

    En general, se desarrolla con relativa rapidez para las acciones depresoras, como analgesia, depresión respiratoria, euforia, sedación e hipotensión y mucho menos, para la miosis y la acción gastrointestinal. Existe tolerancia cruzada entre los opioides que activan un mismo receptor, lo que facilita sus intercambios, especialmente en el tratamiento de la dependencia. La base molecular de la tolerancia es de tipo farmacodinámico. Una de las teorías más reconocidas es la de la regulación por incremento del AMPc (up-regulation). Como se ha comentado, de forma aguda, los opioides disminuyen la concentración del AMPc y la actividad de la PKA. Tras la administración repetida, la actividad de la adenilciclasa y de la PKA se incrementa progresivamente (up-regulation) y van aumentando poco a poco las concentraciones de AMPc. De este modo, se necesitan cada vez dosis mayores de opioides para mantener la disminución de AMPc (tolerancia).

    Cuando deja de darse el opioide o se administra un antagonista como la naloxona, se produce un aumento de rebote del AMPc. Este gran incremento del AMPc aumenta la excitabilidad de las neuronas y es la base molecular de los signos y síntomas de la abstinencia. Otra teoría de la tolerancia postula que la administración repetida de opioides produce una desensibilización de los receptores debido a su fosforilación por quinasas (quinasa del receptor de proteína G) y su unión a la β-arrestina, que pueden internalizarlo, con lo que disminuye la densidad de receptores en la membrana. La mayoría de agonistas provocan estas acciones rápidamente, mientras que, la morfina produce una internalización menor y más lenta. Por ello, no se conoce de forma exacta cuál es la base molecular de la tolerancia a la morfina. Desde el punto de vista clínico, hemos de señalar que la tolerancia al efecto analgésico de los opioides no aparece por igual en todos los pacientes. De hecho, muchos pacientes con dolor no oncológico, mantienen alivio del dolor con dosis estables del opioide durante tiempo prolongado, incluso, a veces, en pacientes oncológicos. Por otra parte, hemos de considerar que siempre que se necesita un incremento de la dosis analgésica no estamos ante un fenómeno de tolerancia, ya que ese incremento puede ser secundario a una dosificación insuficiente o con un intervalo demasiado largo o se deba a una progresión natural de la enfermedad, como suele suceder en el caso de pacientes oncológicos.

    En cualquier caso, si se produce una tolerancia a los opioides no suele ser un problema clínico con los agonistas puros, ya que en los tipos de dolor en los que estos agentes son eficaces sólo deberemos incrementar la dosis hasta conseguir el alivio deseado del dolor. Sin embargo, no sucede lo mismo con los agonistas-antagonistas o con los agonistas parciales que, como se ha comentado, si tienen un techo analgésico que no se supera cuando se aumenta la dosis. 

  • Síndrome de abstinencia. Dependencia física y psicológica. La dependencia física, al igual que la tolerancia, es un estado de adaptación a un fármaco tras su uso prolongado, que es causada por una alteración en la función homeostática de las células sensibles a los opioides, en especial, aunque no exclusivamente, a nivel cerebral. Cuando se suspende la administración del fármaco, se disminuye bruscamente la dosis o se administra un antagonista se produce un cuadro característico denominado síndrome de abstinencia. Este síndrome, que es la divisa de la dependencia, suele ser displacentero e incluye elementos psicológicos, conductuales y fisiológicos, que generalmente suelen ser los opuestos a la acción de la droga de abuso.

     La abstinencia se parece a un estado gripal, con bostezos, midriasis, rinorrea, dolor muscular, sudación, piloerección, náuseas y vómitos, diarrea, fiebre, insomnio. Se sufre inquietud y ansiedad. La sintomatología parece relacionada con una hiperactividad noradrenérgica de rebote en el locus coeruleus. La adicción o dependencia psicológica es una enfermedad primaria, crónica, con alteraciones neurobiológicas y con una base genética, que hace al sujeto más o menos vulnerable a las drogas. La influencia de factores psicosociales y ambientales influyen en el desarrollo y manifestaciones de la dependencia.

    La adicción o dependencia psicológica se caracteriza por uno o más de los siguientes signos: pérdida del control sobre el consumo de la droga; instauración de una conducta de uso compulsivo; implicación excesiva y repetitiva en la búsqueda y administración (craving o avidez) de la sustancia de abuso; uso continuado, pese a ser consciente el sujeto del daño sanitario, laboral, social, familiar y abandono de sus obligaciones que le provoca la droga. Además, esta conducta se produce también en ausencia de un síndrome de abstinencia. El craving presenta múltiples componentes que difieren entre las distintas drogas y también entre los distintos individuos. Las diferencias conductuales descritas con las manifestadas cuando realizamos un empleo clínico de opioides son evidentes. Obviamente, este tipo de conductas son características del uso recreativo de la droga. El uso de opioides como analgésicos de forma cuidadosa, razonada y supervisada, causa muy pocos casos de adicción. Existen más riegos en aquellos pacientes que tenían un hábito previo de abuso de drogas.

  • Síndrome de neurotoxicidad inducido por opioides (NIO): Es un conjunto de efectos neuropsiquiátricos secundarios a la terapia con opioides. Se trata de un estado de hiperexcitabilidad del Sistema Nervioso en el que se incluyen alteraciones cognitivas, delirio, alucinaciones, mioclonías, convulsiones e hiperalgesia. Existen ciertas condiciones o factores de riesgo para desencadenar este cuadro que son importantes de tener en consideración al indicar opioides:
    • Dosis altas de opioides.
    • Rápida escalada de dosis.
    • Pacientes en terapia prolongada con opioides.
    • Edad avanzada.
    • Deterioro orgánico cerebral.
    • Deshidratación.
    • Insuficiencia renal.
    • Uso concomitante de otros fármacos de acción central como antidepresivos, benzodiacepinas y anticolinérgicos.

    La neurotoxicidad inducida por opioides tiene dos mecanismos de patogénesis:

    • Inhibición de la actividad colinérgica central a nivel cortical y subcortical asociado a un disbalance de los sistemas colinérgico y dopaminérgico en sistema nervioso central. 
    • Acumulación de metabolitos tóxicos. Como sabemos, la morfina produce dos de sus metabolitos más conocidos y estudiados: morfina 3 glucurónido (M3G) y morfina 6 glucurónido (M6G). El M6G tiene gran afinidad por receptores mu y es responsable de los efectos secundarios clásicos de los opioides (náuseas, vómitos, constipación, depresión respiratoria). El M3G tiene menos afinidad por receptores opioides, pero sí por receptores N-metil-D-Aspartato (NMDA), receptores activados por glutamato, aminoácido excitatorio que actúa en los centros de control del dolor. Este metabolito produciría hiperexcitabilidad neuronal y, por tanto, parece ser el responsable de los efectos de neurotoxicidad. Aunque es más frecuente en pacientes en tratamiento con opioides con metabolitos activos (morfina, meperidina, hidromorfona), se han reportado casos de NIO con opioides no productores de metabolitos activos como la metadona y el fentanilo, aunque en mucha menor proporción, lo cual confirma que su mecanismo de acción aún no está muy claro.
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