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Bloque avanzado: Rotación de opioides

Farmacología de opioides potentes

Coordinado por: Dr. Ignacio Velazquez

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Farmacocinética y Farmacodinamia

Farmacocinética se refiere a cómo el cuerpo afecta al medicamento y está influenciada por su absorción, distribución, metabolismo y eliminación, procesos que afectan a la biodisponibilidad del fármaco. Farmacodinamiase refiere al efecto de los fármacos sobre el cuerpo.

Administración sistémica:

Absorción y transporte:

  • En general se absorben bien por vía oral, aunque algunos presentan un primer paso hepático que sustrae de la circulación sistémica una porción variable, influyendo en su ulterior biodisponibilidad. Este metabolismo de primer paso  reduce el total de fármaco de tal forma que con los preparados orales de morfina, la biodisponibilidad es sólo del 25%, con un rango del 10 al 50%.
  •  Para las vías subcutáneas e intramusculares el grado de absorción depende de la circulación local. Si la circulación local está alterada por vasoconstricción periférica, hipovolemia o hipotensión, la absorción es pobre y se necesita una mayor cantidad de opioide para obtener un efecto dado.
  • Vías transmucosa (nasal y bucal) y transdérmica: sólo son posibles en los opioides con elevada liposolubilidad, elevada potencia y bajo peso molecular como el fentanilo.
  • Vía intravenosa: Es la que ofrece una mayor disponibilidad y es la más adecuada para el tratamiento con opioides del dolor agudo. Una vez que han pasado a plasma los opioides son transportados por la albúmina en el caso de los opiáceos acídicos (morfina) y por la α-1-glicoproteína en el caso de los opioides básicos (fentanil, meperidina, y metadona).

Distribución, acceso a los receptores y redistribución:

  • Desde el plasma los opioides se distribuyen inicialmente por los tejidos altamente perfundidos (pulmón, corazón, cerebro, hígado y riñón). El acceso a los receptores opioides tiene lugar durante la distribución inicial y depende de la cantidad de fármaco disponible para atravesar la barrera hematoencefálica (BHE) y de su capacidad para atravesarla, lo que depende, en gran parte, de sus propiedades fisicoquímicas. Existe una serie de factores que influye en el acceso a los receptores como son: el pH, el pKa y la liposolubilidad, así la alcalosis aumenta la cantidad de morfina que se une a las proteínas plasmáticas.

Todos los analgésicos agonistas son aminas básicas y, por lo tanto, altamente lipofílicos (con excepción de la morfina). La biodisponibilidad de un fármaco depende la concentración plasmática libre (no ligada a las proteínas séricas), llamada también fracción libre, y de su ionización, siendo tanto más biodisponible cuanto mayor sea el porcentaje de la fracción libre en estado de no ionización. El aumento de la albúmina incrementa proporcionalmente el porcentaje de fijación. De este modo, la fijación proteica de la morfina es directamente proporcional a la concentración de albúmina. La temperatura también influye en la disponibilidad de los analgésicos opioides, de tal forma que si aumenta la temperatura aumenta el pKa y, por tanto, la disponibilidad del opioide.

Estas dos propiedades definen la llamada fracción difusible, que es la cantidad de fármaco disponible para atravesar las barreras orgánicas. Una vez en el plasma la parte que ha quedado libre del metabolismo de primer paso o la que se ha administrado por vía intravenosa se distribuye mediante el volumen plasmático hacia los tejidos siguiendo la ruta según la perfusión del órgano: tejidos altamente perfundidos (cerebro, hígado, riñones, corazón y pulmón), tejidos con perfusión intermedia (intestinos y músculos) y tejidos pobremente perfundidos (grasa y tejido conectivo). Los niveles plasmáticos caen rápidamente hasta que se alcanza un estado de equilibrio entre concentración tisular y plasmática (modelo bicompartimental).

La difusión a través de las barreras orgánicas de la fracción biodisponible define la rapidez del efecto farmacológico y depende de la liposolubilidad y ésta es más rápida cuanto más alta sea. El periodo de tiempo que tarda en caer la concentración plasmática al 50% se define por la llamada vida media de distribución que tiene dos fracciones la π o vida media de distribución rápida, que muestra la distribución inicial en el volumen plasmático (se alarga en las pérdidas de volemia por deshidratación o hemorragia) y la fracción α o vida media de distribución lenta, que traduce la incorporación a los tejidos (T1/2 α) (Figuras 9,10)

Figura 9: Los se unen a los receptores, tanto a nivel central como periférico, y induciendo la analgesia y algunos efectos adversos.

Figura 10: Mecanismo de acción de los opioides a nivel pre y postsináptico

Biotransformación y eliminación

A partir del estado de equilibrio las concentraciones séricas y tisulares disminuyen en paralelo debido a los procesos de biotransformación y eliminación, definiéndose esta segunda etapa por la llamada vida media de eliminación o T1/2 β. Esta variable depende del volumen de distribución (Vd) y del aclaramiento (Cl).  

Los opioides se metabolizan a través de una serie de procesos químicos que mejoran la eliminación. Las reacciones se clasifican en dos fases:

  • Reacciones de Fase I:Incluye reacciones como la hidrólisis y oxidación. La mayoría de los opioides son metabolizados por oxidación y este metabolismo oxidativo es catalizado por el citocromo (CY) P450 en el hígado y en los enterocitos, que son importantes en el metabolismo de primer paso de la familia de la enzima CYP3A, y participan en la reducción de la cantidad de fármaco que alcanza la circulación y se encuentra biodisponible.

  • Reacciones de Fase II:La glucuronidación es la más importante y es catalizada por la uridina difosfato glucuronosiltransferasa (UGT), que es la enzima responsable de metabolizar morfina, fentanilo, oximorfona, tapentadol, y la hidromorfona.

La tasa de biotransformación de la morfina, fentanilo y pentazocina depende más de la concentración plasmática y del aclaramiento hepático flujo dependiente que de la actividad intrínseca microsomal. De este modo, en principio la disfunción hepática limita poco la depuración a no ser que sea intensa.

Además de catalizar la síntesis y degradación de los esteroides endógenos, lípidos y vitaminas, el sistema enzimático CYP450 es esencial para el metabolismo del 40%-50% de todos los medicamentos, incluyendo los opioides.

Por vía oral, la mayoría presenta una baja biodisponibilidad (<50%) debido al metabolismo de primer paso hepático. Tras su absorción, se distribuyen rápidamente en el organismo, variando su volumen de distribución entre 1.5 y 4.7 L/kg. La morfina se transforma en dos glucurónidos, uno mayoritario, que es la morfina 3-glucurónido (M3G), y un 10% en morfina 6-glucurónido (M6G). La M6G tiene una semivida de eliminación más prolongada que la morfina (4 horas frente a 2 horas) y posee una acción analgésica mayor que la de la morfina. Por ello, contribuye de manera sustancial al efecto farmacológico y su toxicidad. Se ha sugerido que la M3G podría antagonizar los efectos analgésicos

Las Enzimas del citocromo P450, CYP3A4 y CYP2D pueden afectar el metabolismo de un individuo y llegar a conducir a la sobredosificación por opioide.

El uso de fármacos diferentes a los opioides, pero que también utilizan la vía CYP450, puede conducir a interacciones medicamentosas. Entre estos sustratos, inhibidores o inductores de CYP450 se pueden incluir a varios antidepresivos, (Por ejemplo, fluoxetina, fluvoxamina, amitriptilina, clomipramina, desipramina, imipramina) inhibidores de la ciclooxigenasa-2, a los antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, meloxicam, y celecoxib) y antiepilépticos (por ejemplo, diazepam y fenitoína).También el fenobarbital y la rifampicina, eritromicina, antifúngicos (ketoconazol), benzodiacepinas (diazepam, midazolam), ciprofloxacino o zumo de pomelo estimulan el metabolismo hepático (sistema del citocromo P450) y aceleran la biotransformación de los opioides, aumentando sus concentraciones plasmáticas. Otro grupo de fármacos que se metaboliza  a través del citocromo P450  son los inhibidores de la bomba de protones. Pueden, por tanto, potenciar o inhibir el efecto de los opioides potentes. El rabeprazol y pantoprazol son los fármacos del grupo con menor riesgo teórico de interacción por su distinta vía de metabolización.

Por otra parte, las acciones sedantes de los opioides se potencian con la administración de otros sedantes centrales (benzodiacepinas, IMAO, antidepresivos tricíclicos, antihistamínicos o alcohol) y los opioides, a su vez, pueden reducir la velocidad de absorción de otros fármacos por sus acciones digestivas. Su efecto analgésico se puede potenciar con la administración de anfetamina, antidepresivos tricíclicos y algunos antagonistas del calcio. Los IMAO incrementan la toxicidad de la meperidina (hipotensión, rigidez, hipertermia)

Los medicamentos que utilizan o inhiben las vías de enzimas CYP450 tienen el potencial de prolongar o intensificar los efectos de los opioides como la hidrocodona y oxicodona. Cuando el metabolismo por CYP2D6 y CYP3A4 es bloqueado o reducido, las concentraciones sistémicas de los opioides pueden incrementarse, lo que conduce a toxicidad y efectos adversos (somnolencia y depresión respiratoria).
Los Inhibidores de CYP2D6 tienen el potencial para obstruir los efectos del profármaco. Un ejemplo es la codeína que requiere la biotransformación a su metabolito activo (oxidación de codeína a morfina) para producir analgesia. La alteración en su metabolismo puede presentarse como una falta de respuesta o inadecuada respuesta al fármaco (analgesia incompleta) y causar que se etiquete a un paciente como un buscador de drogas o pseudoadicto.

Los inductores de la actividad del CYP2D6 pueden causar una rápida eliminación de ciertos opioides (por ejemplo, hidrocodona), minimizando de este modo la analgesia. Por otra parte, se puede fomentar la rápida conversión de la codeína como profármaco a morfina, lo que puede causar una sobredosis.

Debido a que el hígado es el sitio principal para el metabolismo de los opioides, la insuficiencia hepática puede reducir significativamente o alterar la biodisponibilidad de un opioide y sus metabolitos.Los opioides metabolizados por el sistema CYP450 y a través de la glucuronidación pueden ser afectados por enfermedades hepáticas requiriendo un ajuste de dosis.

Las diferencias farmacocinéticas y/o farmacodinámicas entre los opioides también pueden influir en la respuesta del paciente al tratamiento con opioides. Un importante factor que afecta la farmacocinética del medicamento es su metabolismo, que se altera bajo varias circunstancias que afectan la respuesta de un paciente a los opioides.

La base genética implicada en su metabolismo, las comorbilidades, la edad avanzada y la presencia de otros fármacos, son los factores que pueden causar variación en la respuesta esperada a la terapia con opioides a una dosis estándar. Estas consecuencias pueden ir desde la toxicidad al fármaco hasta las reacciones adversas, pasando por los efectos farmacológicos prolongados o la falta de respuesta, así como la disminución de la dosis efectiva requiriendo dosis más altas para ser eficaz.

Se debe tomar en consideración la etnia del paciente, ya que puede aumentar o disminuir el índice de sospecha de interacciones metabólicas. Por ejemplo, aproximadamente entre el 3%  y el 5% de los blancos suelen tener duplicaciones del gen CYP2D6, dando lugar a una expresión más alta de lo normal de la enzima y actividad ultrarrápida. También otros factores tienen un efecto en la capacidad metabólica como la edad y el sexo. En las mujeres, los niveles sistémicos de oxicodona tienden a ser un 25% mayores que en los hombres, aun a la misma dosis estándar, por lo que iniciar con una dosis baja de oxicodona es particularmente importante cuando se prescribe en mujeres. (Figura 11)

De entre los opioides, la oximorfona, el tapentadol  y la hidromorfona se metabolizan principalmente a través de uridina difosfato glucuronosiltransferasa y son menos propensos a la interacción con otros medicamentos.

Figura 11: Citocromo 450 en el metabolismo de los opioides

  • El riñón elimina los metabolitos procedentes de la biotransformación hepática, pero un 10% es excretado por filtración glomerular y secreción tubular activa sin ser previamente metabolizado. En la insuficiencia renal puede haber una acumulación excesiva de metabolitos activos como la morfina-6-glucorónido, potente agonista µ o tóxicos como la normeperidina, metabolito tóxico de la meperidina, que induce efectos disfóricos y convulsivantes. Los metabolitos procedentes de otros opioides tienen una actividad escasa o nula como el fentanilo.

Administración intrarraquídea:

  •  A diferencia de los anestésicos locales, los opioides producen analgesia sin inducir bloqueo motor, sensorial o autonómico (simpático). Implica una penetración directa que incrementa la fracción difusible (que sólo dependerá de la ionización) a expensas de la fracción libre al no existir fijación proteica. Cuando se administra a través de la vía epidural, dependiendo de su liposolubilidad, parte del opioide pasa a la grasa epidural y otra es absorbida por el plexo venoso epidural. Los muy liposolubles (fentanilo) atraviesan la duramadre rápidamente, llegando al líquido cefalorraquídeo (LCR) y a los receptores espinales a los pocos minutos. La distribución del efecto es, por tanto, fundamentalmente segmentaria, llegando escasamente a los centros respiratorios. El inicio del efecto es rápido (en 5-10 minutos para el fentanilo y la meperidina, siendo máximo a los 15-30 minutos) y la duración más corta que los hidrosolubles (3-4 horas). Posteriormente, se reabsorbe por los vasos medulares y pasa a la circulación general, pudiendo ejercer efectos supraespinales a través de la circulación sistémica. Los hidrosolubles (morfina), pasan más lentamente al LCR y, al no llegar fácilmente a las estructuras espinales, tienden a ascender rostralmente ejerciendo sus efectos a nivel supraespinal. Son eliminados a la circulación sistémica por las vellosidades coroideas. Atraviesan muy despacio la duramadre por lo que el inicio de la acción es más lento que cuando se administran por vía sistémica (20 minutos para la morfina con un efecto máximo a los 45-90 minutos). Debido a su gran solubilidad en el LCR, se crea un efecto de depósito que implica una duración entre 8 y 12 horas.

Farmacodinamia

  • Los opioides disminuyen la percepción del estímulo doloroso determinando un estado con ausencia de dolor o un dolor muy leve. Además, modulan la sensación emocional subjetiva al dolor  y disminuyen su impacto en el individuo, creando una especie de indiferencia ("el dolor no ha desaparecido, pero me molesta menos"), y cierto grado de euforia. La valoración del efecto analgésico debe hacerse periódicamente, empleando los métodos más apropiados a la edad y estado del paciente según se ha descrito en el primer capítulo de esta serie. A dosis analgésica los opioides producen también miosis, sedación consciente y a menudo náuseas y vómitos, disminuyendo la respuesta autonómica (sudoración, taquicardia e hipertensión arterial) al dolor. 
  • Concentración analgésica mínima efectiva (MEAC): es el mínimo nivel plasmático de opioide necesario a partir del cual se puede atenuar el dolor en un paciente dado, de modo que, para obtener una buena analgesia se necesita de ordinario una concentración plasmática de opioide 2-3 superior a la MEAC media. Cuando se alcanza, pequeñas variaciones en la concentración reducen significativamente la intensidad del dolor, delimitando la denominada "ventana analgésica" que marca en su porción superior la aparición de efectos adversos y en la inferior la reaparición del dolor. Estas dos franjas de la ventana analgésica marcan la concentración plasmática de opioide a mantener. La MEAC no es un valor fijo para cada opioide, sino que varía en cada individuo por lo que la analgesia no se relaciona siempre de manera directa con la concentración plasmática de opioide, ni con su farmacocinética. La respuesta biológica del paciente es la que marca la pauta de dosificación. Esto se debe a que el umbral nociceptivo y la dosis analgésica dependen de factores individuales (configuración genética, personalidad, edad, tipo e intensidad del dolor, tolerancia, patología y situación anímica) que obligan a no ajustarse a dosis estandarizadas, ajustando dosis cuidadosamente en cada paciente hasta conseguir el efecto clínico y/o limitarla según los efectos adversos, tratando de encontrar un equilibrio entre ambos.
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