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Bloque avanzado: Rotación de opioides

Farmacología de opioides potentes

Coordinado por: Dr. Ignacio Velazquez

  1. Alamo C, López-Muñoz F. Morfina. Dolor 2004; 19: 64-88.
  2. Alamo C, López-Muñoz F. Farmacología de los analgésicos opioides: características farmacocinéticas y farmacodinámicas. En: Rodríguez López MJ, coord. Manual práctico sobre utilización de opiáceos potentes en el tratamiento del dolor crónico. La Coruña: SED editorial, 2003: 9-58.
  3. Reisine T, Pasternak G.: Analgésicos opioides y sus antagonistas. En Goodman and Gilman. et al (eds). Las bases farmacológicas de la terapéutica 9th ed. McGraw-Hill Co. 1996; 557-593.
  4. Osborne R, Joel S, Trew D and Slevin ML, Morphine and metabolite behavior and different routes of morphine administration: demonstration of the active metabolite morphine-6-glucuronide. Clin Pharmacol Ther 1990; 47: 12-9.
  5.  Snteularia MT, Aliaga L, Catalá E et al. fentanilo transdérmico. Una nueva opción terapéutica para el dolor neoplásico. Dolor 1995; 10: 152-161.
  6. Herrera J, Rodríguez J, Rodríguez R. fentanilo transdérmico en el tratamiento del dolor crónico. Rev. Soc. Esp. Dolor 1999; 6-Supl. IV: 57-64.
  7.  Torres LM, Martínez J, Contreras D. fentanilo TTS: 3 años de experiencia clínica en Unidades de Dolor. Re. Soc. Esp. Dolor. 2002;9:217-228
  8.  Skaer. Transdermal opioids for cancer pain. Oncology. Pain Practice 2006;6(3): 225
  9. Coluzzi PH, Schwartzberg L, Conroy JD et al. Dolor irruptivo en cáncer: ensayo aleatorizado comparativo entre citrato de fentanilo oral transmucosa (CFOT) y sulfato de morfina de liberación inmediata (MSIR). Rev. Soc. Esp. Dolor 2002; 9: 306-312.
  10. Dsida RM, Wheeler M, Birmingham P, Hentthorn T, Avram M, Enders-Klein Ch et al. Premedication of pediatric tonsillectoy patients with oral transmucosal fentanilo citrate.Anesth Anal 1998; 86: 66-70.
  11. Lichtor JL, Sevarino FB, Joshi GP, Busch MA, Nordbrock E, Ginsberg B. The relative potency of oral transmucosal fentanyl compared with intravenous morphine in the treatment of mederte to severe postoperative pain. Anesth Analg 1999; 89 (3):732-8.
  12.  Streisand JB, Varvel JR, Stanski DR, Le Maire L, Ashburn MA, Hague BI et al. Absorption and biovailability of oral transmucosal fentanyl citrate. Anesthesiology 1991;75 (2):223-9
  13. Cánovas L, Castro M, Santo A, Calvo T, García B, García L. Analgesia con citrato de fentanilo oral transmucoso (CFOT) en procedimientos dolorosos en la población pediátrica. Rev Soc Esp Dolor 2004; 11: 515-419
  14.  Gerwels JW, Bezzant JL, Lemaire L, Pauley LF, Streisand JB. Oral transmucosal fentanyl citrate premedication in patient undergoing outpatient dermatologic procedures. J. Dermatol. Surg. Oncol. 1994 dic; 20 (12) 823-6
  15.  Egan T, Kern SE, Roland CL, Gay M. The Pharmacokinetics (PK) and Safety of Fentanyl Administered to Healthy Volunteers as Two 400 mg Actiq® Dosage Units or as a Single 800 mg Actiq® Dosage Unit. Phoenix, AZ. Presented at the American Pain Society Annual Meeting, 2001 April: 19-22.
  16. Taylor DR, Webster LR, Chun SY, Reinking J, Stegman M, Shoemaker S, Fortner B. Impact of breakthrough pain on quality of life in patients with chronic, noncancer pain: patient perceptions and effect of treatment with oral transmucosal fentanyl citrate (OTFC, ACTIQ). Pain Med. 2007 Apr;8(3):281-8.
  17. Darwish M, Kirby M, Jiang JG, Tracewell W, Robertson P. Bioequivalence following buccal and sublingual placement of fentanyl buccal tablet 400 microg in healthy subjects. Jr. Clin Drug Investig. 2008; 28(1):1-7.
  18. Durfee s, messina J, Khankari r. fentanyl effervescent buccal tablets: enhanced buccal absortion. Am J Drug Deliv 2006;4:1-5
  19.  Portenoy RK, Taylor D, Messina J, Tremmel L. A randomized, placebo-controlled study of fentanyl buccal tablet for breakthrough pain in opioid-treated with cancer. Clin J Pain 2006;22:805-11
  20. Dale O, Hjortkjaer R, Kharasch ED. Nasal administration of opioids for pain management in adults. Acta Anaesthesiol Scand. 2002;46(7): 759-70.
  21.  Manjushree R, Lahiri A, Ghosh BR, Laha A, Handa K. Intranasal fentanyl provides adequate postoperative analgesia in pediatric patients. Can J Anesth. 2002;49(2):190-3.
  22.  Zeppetella G. Nebulized and intranasal fentanyl in the management of cancer-related breakthrough pain. Palliat Med. 2000;14(1):57-8.
  23.  Shields LB, Hunsaker JC III, Corey TS, Ward MK, Stewart D. Methadone toxicity fatalities: a review of medical examiner cases in a large metropolitan area. J Forensic Sci. 2007;52:1389-95.
  24.  Marsch LA. The efficacy of methadone maintenance interventions in reducing illicit opiate use, HIV risk behavior and criminality: a meta-analysis. Addiction. 1998;93(4):515-32.
  25.  Caplehorn JR, Dalton MS, Haldar F, Petrenas AM, Nisbet JG. Methadone maintenence and addicts risk of fatal heroin overdose. Sust Use Misuse. 1996;31(2):177-96.
  26.  Torrens M, Domingo-Salvany A, Alonso J, Castillo C, San L. Methadone and quality of life. Lancet. 1999;353:1101.
  27.  Vendramin A, Sciacchitano AM. Pharmacology and neurochemistry of methadone. Heroin Addict Relat Clin Probl. 2009;11(3):11-28.
  28.  Soler PA. Interacciones medicamentosas con la metadona. JANO 2003;65(1486):4
  29. La Rosa C, Mather LE, Morgan D. Pethidine binding in plasma: effects of methodological variables. Br J Clin Pharmacol 1984;17:411-5
  30. Pacch JM, Moore SJ, Evans FS. Meperidine for patient controlled analgesia after Cesarean section. A nesthesiology 1994, 80:1268-76
  31. Mircea N, Constaninescu C, Jianu F. Anesthesic sousarachnoidenn par la pethidine. Ann Br Anesth Reanim 1982; 1:167-7
  32. Torres LM. Uso, indicaciones y experiencia con Buprenorfina en parche transdérmico. Dolor 2003; 18: 109-114.
  33. Aizpurua I, Ayerdi M, Fernández J et al. Buprenorfina transdérmica.Comité de evaluación de nuevos medicamentos, Osakidetza 2003; nº 76.
  34. Evans Hannah C, Easthope S E. Trransdermal Buprenorfhine. Drugs 2003; 63:1999- 2010.       
  35. Cowan A. Buprenorphine: new pharmacological aspects. Int J Clin Pract Suppl. 2003; 133: 3-8
  36.  Böhme K. Buprenorphine in a transdermal therapeutic System. A new option. Clin Rheumatol 2002; Supl 1: S13-S16
  37.  Muriel C. Presentación novedosa de la buprenorfina por vía transdérmica. Rev Soc Esp Dolor 2001; 8: supl 1: 35-36
  38.  Robbie DS. A trial of sublingual buprenophine in cancer pain. Br J Clin Pharmacol 1979; 7: 315 S-317 S
  39.  Sanz Ortiz J. Analgesia por vía transdérmica. Rev Cancer 2003; 17: 129-32
  40. González Escalada Castellón JR, De la Calle Reviriego JL, Perucho González A. Utilización de los opioides sistémicos en el dolor musculoesquelético. En: Manual práctico sobre la utilización de opiáceos potentes en el tratamiento del dolor crónico. SED editorial. La Coruña 2003; 111-142.
  41. Palangio M, NorthfeltDW, Portenoy RK, et al. Dose conversion and titration with a novel once-daily, OROS osmotic technology, extended-release hydrorphone formulation in the treatment of chronic malignant or nonmalignant pain. J Pain Sympton Manage. 2002;23:355-68
  42. Gupta S, Sathyan G. Advances in the long-term Management of Chronic Pain: Recent Evidence with OROS hydromorphone, a novel, Once-Daily, Long-Acting Opioid Analgesic. Providing Constant Analgesia with OROS Hydrorphone. J Pain Sympton Manage.2007; 33:S19-S24
  43. Sathyan G, Xu E, Thipphawung HS et al. Pharmacokinetic investigation of dose proportionality with a 24-hour controlled-release formulation of hydromorphone. BMC Clin Pharmacol. 2007;7:3
  44. Wallace M, Skowronski R, Khanna S, Tudor IC and Thipphawong J. Efficacy and Safety evaluation of once-daily OROS-Hydromorphone in patients with chronic low back pain: a pilot open label study (DO-127). Current Medical Research and Opinion. 2007;23:981-9
  45. Hale M, Tudor IC, Khanna S and Thipphawong J. Efficacy and Tolerability of Once-Daily Extended-Release Oxycodone in patient with Chronic, Moderate to Severe Osteoarthritis Pain: Results of a 6 week, Randomized. Open label, Noninferiority Analysis. Clinical Therapeutics. 2007;29:874-88
  46. Sanz J. Oxicodona. Rev. Soc. Esp. Dolor 2005; 12: 525-531.
  47. Alcántara, A. et al., 2013, Oxicodona/naloxona en el tratamiento de 400 pacientes ancianos con dolor crónico: alivio significativo del dolor, normalización de la función intestinal y mejoríade su calidad de vida.: 35 congreso nacional SEMERGEN, v. Abst. 80/1514.
  48. Argoff, C. E., P. Albrecht, G. Irving, and F. Rice, 2009, Multimodal analgesia for chronic pain: rationale and future directions: Pain Med., v. 10 Suppl 2, p. S53-S66.
  49. Vondrackova D, Leyendecker P, Meissner W Hopp M, Szombati I, Hermanns K, et al. Analgesic efficacy and safety of oxycodone in combination with naloxone as prolonged release tablets in patients with moderate to severe chronic pain. J Pain. 2008;9:1144-54. 
  50.  Meissner W, Leyendecker P, Müller-Lissner S, et al. A randomised controlled trial with prolonged-release oral oxycodone and naloxone to prevent and reverse opioid-induced constipation. Eur J Pain. 2008; doi: 10.1016/j.ejpain.2008.06.012.       
  51.  Simpson K, Leyendecker P, Hopp M, Müller-Lissner S, Löwenstein O, De Andrés J, et al. Fixed-ratio combination oxycodone/ naloxone compared with oxycodone alone for the relief of opioid-induced constipation in moderate-to-severe non-cancer pain. Curr Med Res Opin. 2008;24:3503-12
  52. Tzschentke TM, Jahnel U, Kogel B, et al. Tapentadol hydrochloride: a next-generation, centrally acting analgesic with two mechanisms of action in a single molecule. Drugs Today (Barc) 2009;45:483-96.
  53. Tzschentke TM DVJ, Terlinden R, et al. Tapentadol HCl. . Drugs Future 2006;31:1053-61.
  54. Schroder W, Tzschentke TM, Terlinden R, et al. Synergistic interaction between the two mechanisms of action of tapentadol in analgesia. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2010;337 (1):312-20.
  55.  Christoph T, De Vry J, Tzschentke TM. Tapentadol, but not morphine, selectively inhibits disease-related thermal hyperalgesia in a mouse model of diabetic neuropathic pain. Neurosci Lett 2010;470:91-4.
  56. Schroder W, Tzschentke TM, Terlinden R, et al. Synergistic interaction between the two mechanisms of action of tapentadol in analgesia. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2010;337 (1):312-20.        
  57. Davis MP, Varga J, Dickerson D, Walsh D, LeGrand SB, Lagman R. Normal-release and controlled-release oxycodone: pharmacokinetics, pharmacodynamics, and controversy. Support Care Cancer 2003;11:84-92.        
  58. Kress HG. Tapentadol and its two mechanisms of action: is there a new pharmacological class of centrally-acting analgesics on the horizon? Eur J Pain 2010;14: 781-3.        
  59.  Frampton JE. Tapentadol immediate release: a review of its use in the treatment of moderate to severe acute pain. Drugs 2010;70:1719-43

Fentanilo:

Agonista puro de los receptores μ. Es más potente que la morfina. Destaca por su escasa biodisponibilidad tras su administración gastrointestinal y sobre todo su  por gran liposolubilidad, lo que le permite atravesar las membranas biológicas con suma facilidad. Por la misma razón atraviesa velozmente la barrera hematoencefálica distribuyéndose en cerebro, corazón, pulmón, riñón y bazo y más lentamente en músculos y tejido adiposo.

La unión a proteínas es del 80-85% (alfa1 glicoproteína ácida). El 90% se metaboliza en hígado e intestino en metabolito inactivo (norfentanilo). Se metaboliza por la isoenzima CYP3A4. Son inhibidores de esta isoenzima, es decir, aumentan su biodisponibilidad: antibióticos macrólidos (eritromicina), zumo de pomelo y Ketoconazol. Menos del 7% se elimina inalterado por orina, y sólo el 1% por heces. La mayoría se elimina como metabolitos por orina. Tiene una vida de eliminación media de siete horas. Se puede detectar en sangre a las 24 horas de su administración. Tiene una semivida de eliminación muy corta y una duración de su efecto analgésico tras una dosis única intravenosa de unos 30 minutos. Por esta razón, durante décadas su uso ha estado confinado al quirófano para la analgesia intraoperatoria por vía intravenosa. Sin embargo, el desarrollo de nuevas vías de administración ha ampliado su utilización a dolor crónico y dolor irruptor.

Aunque la vía transdérmica es de uso común en otro tipo de fármacos como los cardiovasculares y hormonales, el fentanilo fue el primer opioide disponible por esta vía. Por esta vía la concentración plasmática aumenta durante las primeras horas de la aplicación, se estabiliza a las 12 horas y decae lentamente en las 48 horas siguientes.
Aunque es segura esta vía de administración, su lento pico plasmático la hace inviable para el tratamiento del dolor agudo. Su forma de administración no invasiva fue aprobada por primera vez en Estados Unidos por la FDA en 1993 como premedicación anestésica en niños y,  posteriormente, en 1998 para el tratamiento el dolor episódico en los pacientes oncológicos. Para este mismo uso se aprobó en Reino Unido en 2001  y en otros 16 países europeos, incluido España, como citrato de fentanilo oral transmucoso (CFOT) unido a una matriz edulcorada con un vástago para su aplicación. Su vida media es similar a la morfina oral rápida, lo que ocurre es que entra antes en el sistema nervioso y lo abandona antes, mientras que ésta entra más lentamente y lo abandona de forma retardada.

Los efectos analgésicos del fentanilo están relacionados con el nivel de sustancia activa en sangre: A dosis de 15 microgramo/ kg se obtiene una concentración máxima de 0,39-2,51 ng/ cc entre los 20-40 minutos de iniciada la administración, mientras que la morfina oral alcanza niveles máximos de 1,58 ng/cc y su efecto máximo es a los 90 minutos. Aunque el inicio de la analgesia puede resultar tan precoz como con la morfina IV, en el 80% de los casos el inicio del alivio del dolor comienza a los 5 minutos. Según Lichtor, en el tratamiento del dolor postoperatorio, el inicio del alivio del dolor fue de 5 minutos, tan rápido como la morfina IV. Alcanza su acción máxima a los 30 minutos y la duración del efecto puede alcanzar entre 3 y 3 horas y media.

En personas que nunca han recibido opioides anteriormente, la analgesia se produce con niveles en sangre de 1-2 ng/cc; mientras que los niveles de 10-20ng/cc producirían depresión respiratoria profunda, por lo que presenta un amplio margen de seguridad entre la dosis eficaz y los posibles efectos adversos. Se considera diez veces más potente que la morfina IV (200 microgr de fentanilo = 2 mg de morfina IV).

Otra reciente forma de administración del fentanilo, aprobada en España, es la vía sublingual. Es una formulación de comprimido sublingual de disolución rápida. La absorción rápida de fentanilo tiene lugar a los 30 minutos tras su administración. Su biodisponibilidad se estima alrededor del 70%, superior a la del CFOT debido a un menor paso hepático. Las concentraciones plasmáticas medias máximas de fentanilo oscilan entre 0,2 y 1,3 ng/ml (tras la administración de 100 a 800 μg) y se alcanzan entre 22,5 a 240 minutos. Su distribución y metabolización es similar en todos sus aspectos al CFOT pero, debido a su rápida absorción sublingual, su efecto analgésico es más rápido que éste aunque de menor duración en el tiempo. Su indicación exclusiva en España es la del tratamiento del dolor irruptor en pacientes oncológicos.

Otra nueva fórmula galénica de administración  del fentanilo es la buco-dispersable que aumenta su velocidad y el grado de absorción a través de la mucosa bucal. El lugar donde mejor es su absorción es en la mucosa yugal. Alcanza niveles plasmáticos de forma más rápida que el CFOT y similar, aunque algo inferior, al fentanilo sublingual.

La  última fórmula galénica comercializada en España para la administración del fentanilo, es la nasal. La vía intranasal es una forma más de administración transmucosa que aporta como ventajas la facilidad de administración. Es una vía incruenta, bien aceptada por el paciente, que carece del efecto de primer paso hepático, con un inicio de acción rápido y una biodisponibilidad para algunos fármacos cercana a la de la vía intravenosa. La absorción nasal de fentanilo, debido a la gran superficie de la mucosa y a la abundante vascularización del epitelio, alcanza unos picos plasmáticos de forma rápida, gracias a  lo que consigue una analgesia de forma más precoz que si usáramos la vía transmucosa oral o la mucosa bucal. Por tanto, ésta es la vía más rápida para alcanzar analgesia de los denominados Rapid Onset Opioids (ROO) y que abarcaría a las otras modalidades de absorción ultracorta del fentanilo. No obstante, la vía nasal presenta el inconveniente que su uso reiterado puede ocasionar congestión nasal, rinitis, epistaxis, faringitis y congestión del tracto respiratorio superior. (Figura 12)

Figura 12: Metabolismo de la morfina

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