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Bloque avanzado: Rotación de opioides

Farmacología de opioides potentes

Coordinado por: Dr. Ignacio Velazquez

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Mecanismo de acción

La percepción de los estímulos dolorosos implica la participación de varias estructuras neurales, desde los terminales periféricos hasta las zonas somatosensoriales de la corteza cerebral, cada una de las cuales intervienen en mecanismos modulatorios muy diversos y es objeto también de otros sistemas reguladores.

Los analgésicos opioides producen analgésica fisiológica pues simulan la acción de las endorfinas del cuerpo, se unen a sitios específicos denominados receptores opioides localizados dentro y fuera del SNC. En el SNC se encuentran en el nivel pre y postsináptico, en la región medular (espinal) y supramedular (supraespinal). Esta activación de los receptores opioides, por tanto,  se produce a nivel espinal, supraespinal y periférico. La administración de opioides exógenos ha demostrado la existencia de receptores periféricos activos funcionalmente. Están localizados en la raíz dorsal de los ganglios espinales, en los terminales centrales de las neuronas aferentes primarias y en las fibras periféricas y sus terminales. La administración intraarticular de morfina produce analgesia durante 48 horas reversible con naloxona. El principal efecto de los opioides es la disminución del componente sensorial y de la respuesta afectiva al dolor.

Un resumen breve del mecanismo de acción de los opioides sugiere que estos fármacos logran la analgesia gracias a su interacción en cuatro localizaciones principales:

  • Activando los receptores opioides en el mesencéfalo y poniendo en marcha los sistemas inhibidores descendentes. Con la activación de los receptores del sistema límbico y córtex adyacente, los opioides disminuyen la capacidad para integrar el componente emocional subjetivo que acompaña al dolor.
  • Activando los receptores opioides en las células de transmisión del dolor de segundo orden para prevenir la transmisión ascendente de la señal del dolor.
  • Activando los receptores opioides en las terminales centrales de las fibras C en la médula espinal.
  • Activando los receptores opioides en la periferia para inhibir la activación de los nociceptores e inhibir las células que podrían liberar mediadores de la inflamación

Bases bioquímicas y electrofisiológicas: En la membrana celular los receptores opioides se acoplan con una proteína específica (Proteína G). Ésta tiene una porción exterior proyectada a la parte externa de la membrana que facilita el acceso a la célula de opioides endógenos y exógenos, y una porción proyectada al interior. Al unirse el opioide al receptor, se produce un cambio estructural que facilita el acoplamiento entre proteína G y el receptor.

En condiciones de reposo, el adenilato de ciclasa convierte el trifosfato de adenosina en monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). El AMPc actúa como segundo mensajero en el interior de la célula, iniciando varios acontecimientos, como la activación de las cinasas proteicas y de las proteínas de transcripción génicas. La inhibición de la actividad de la adenilil ciclasa induce un descenso en el AMPc.

Por tanto, tras la estimulación de un receptor opioide se produce una inhibición de la actividad de la adenilil ciclasa, con reducción de la concentración del AMPc y de la actividad de la proteinquinasa dependiente de AMPc o PKA (Protein cinasa A). Esto induce una facilitación del cierre de los canales de calcio en las neuronas presinápticas por lo que se reduce la liberación de neurotransmisor (sustancia P, glutamato y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina). También se produce la apertura de canales de potasio de las neuronas postsinápticas, lo que provoca una hiperpolarización de la membrana y, como consecuencia de ello, una reducción de su activación. Por tanto, son receptores que median acciones inhibitorias. (Figuras 6,7)


Figura 6: Resumen de mecanismo de acción y efectos de los receptores opioides

Figura 7: Mecanismo de acción sistema opioide endógeno

La administración continuada de opioides produce cambios moleculares y de la expresión génica que son los responsables de los fenómenos de tolerancia, dependencia y abstinencia.

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