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Bloque avanzado: Rotación de opioides

Farmacología de opioides potentes

Coordinado por: Dr. Ignacio Velazquez

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Oxicodona:

Es un analgésico con acción agonista puro sobre los receptores μ y k y sin techo terapéutico. Es más lipofílica que la morfina. Por vía oral tiene un menor metabolismo hepático de "primer paso" con una biodisponibilidad del 60-87%, que no se afecta por la ingesta de alimentos o la edad. Por ello, sus concentraciones plasmáticas presentan menor variabilidad que las de la morfina. La eliminación es por vía renal, el 8-14% en forma de oxicodona y el resto en sus metabolitos. La vida media plasmática es el doble que la de la morfina (3-5 h) y alcanza niveles estacionarios en 24-36h, su fijación a proteínas es del 38-45%. Se presenta en comprimidos de liberación rápida, en solución (Short Acting Opioid, [SAOs]) de liberación controlada y para administración parenteral. Está indicada para el tratamiento del dolor intenso. La vía de administración más frecuente de la oxicodona es la oral. Su biodisponibilidad es de un 60% con una gran variabilidad interindividual que va de un 50% a un 87%, frente a un 20% para la morfina. Esto se debe a que la oxicodona es más lipofílica que la morfina y también a su menor metabolismo hepático de "primer paso". Esta es la principal diferencia farmacocinética entre la oxicodona y la morfina. La biodisponibilidad no se afecta por la ingesta de alimentos o por la edad (ancianos).

La oxicodona tiene un metabolismo de primer paso hepático cuando se administra por vía oral y es metabolizada en el hígado por el sistema citocromo P450 2D6 (CYP2D6) en su mayoría por N-desmetilación a Noroxicodona y por O-desmetilación a oximorfona. La oximorfona, el metabolito activo de la oxicodona, tiene una mayor afinidad por los receptores µ. Estudios en ratas indican que este metabolito podría ser importante en la analgesia. También se ha demostrado en ratas deficientes en el enzima CYP2D1, que es necesaria para la O-desmetilación de la oxicodona en las ratas y de varios antagonistas de receptores opioides, que los efectos antinociceptivos de la oxicodona podrían ser mediados por los receptores κ. Esta diferencia en el mecanismo de acción de la morfina y la oxicodona permite que la administración conjunta de dosis subanalgésicas de morfina y oxicodona en ratas produzca un efecto analgésico muy marcado con menores efectos indeseables. Sin embargo esto no se ha podido demostrar en humanos.

La oxicodona posee un efecto en el receptor opioide κ. Se cree que el receptor opioide κ es un elemento importante en la vía del dolor gastrointestinal. Por lo tanto, cabe presumir que la oxicodona funcionaría bien en los casos de dolor gastrointestinal grave. En la insuficiencia hepática hay una alteración del sistema enzimático citocromo P 450, lo que obliga a disminuir la dosis. El gen CYP2D6 tiene 3 mutaciones posibles. Los pacientes que tengan alguna de estas es más probable que presenten cierta toxicidad por la oxicodona. En los pacientes con cirrosis hepática terminal se observa aumentos de los niveles plasmáticos de la oxicodona y una gran prolongación de su vida media de eliminación plasmática hasta 13,9 horas.

Por lo tanto en los pacientes con lesiones hepáticas se recomienda reducir la dosis (un 50% o menos de la dosis habitual) e incrementar el intervalo de tiempo entre una y otra dosis dependiendo del grado de afectación de la función hepática. En los pacientes con trasplante hepático se normaliza los parámetros farmacocinéticos, por tanto, no es necesario ajustar la dosis. Se debería ajustar la dosis según el peso corporal y comenzar el tratamiento en las mujeres con dosis más bajas debido fundamentalmente al menor peso corporal de las mujeres. En la población geriátrica con alteraciones orgánicas serias es importante bajar las dosis a un 50% de la normal.

Actualmente se encuentra también en el mercado asociado a naloxona. La naloxona es un derivado semisintético de la morfina (su estructura se diferencia de la oximorfona en que el grupo metilo en el nitrógeno se sustituye por un grupo alilo). Es un antagonista puro competitivo de los receptores opioides del SNC y periférico y carece de actividad agonista intrínseca. La naloxona presenta una gran afinidad por los receptores opioides y, al ser un antagonista competitivo, es capaz de desplazar a los agonistas de su lugar de unión. También se une a los receptores μ con mayor afinidad que la mayoría de agonistas opioides utilizados como analgésicos en la práctica clínica. Cuando se administra por vía oral, la naloxona actúa localmente en el intestino y bloquea los receptores opioides intestinales. Posteriormente, pasa a la circulación general y es transportada hasta el hígado, donde se sufre un elevado metabolismo de primer paso hepático, principalmente por glucuronización, que se traduce en una biodisponibilidad sistémica insignificante (2%). Como se ha comentado anteriormente, la naloxona es un antagonista opioide sin actividad analgésica, que desplaza a los agonistas opioides de los receptores y el efecto beneficioso de este antagonista en oxicodona LP / naloxona LP se basa en su efecto local sobre los receptores del tracto gastrointestinal y su degradación casi completa antes de llegar a la circulación sistémica. En el caso de abuso de oxicodona LP / naloxona LP por una vía que evite el metabolismo de primer paso hepático de la naloxona, su actividad antagonista sobre los receptores opioides del SNC contrarrestaría el efecto deseado.(Figura  14)

Figura 14: Sistema osmótico push pull de absorción de hidromorfona

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