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Bloque avanzado: Rotación de opioides

Farmacología de opioides potentes

Coordinado por: Dr. Ignacio Velazquez

  1. Pert CB, Snyder SH. Opiate receptor: demonstration in nervous tissue. Science 179 (1973) 1011-1014.
  2.  Mayer DJ, Liebeskind JC. Pain reduction by focal electrical stimulation of the brain: an anatomical and behavioral analysis. Brain Res. 68 (1974) 73-93.
  3.  Akil H, Mayer DJ, Liebeskind JC. Antagonism of stimulation-produced analgesia by naloxone, a narcotic antagonist. Science 191 (1976) 961-962.
  4.  Hughes J, Smith TW, Kosterlitz HW, Fothergill LA, Morgan BA, Morris HR. Identification of two related pentapeptides from the brain with potent opiateagonist activity. Nature 258 (1975) 577-580..
  5.  Cox BM, Gentleman S, Su TP, Goldstein A. Further characterization of morphine-like peptides (endorphins) from pituitary. Brain Res. 115 (1976) 285-296.
  6.  Cox BM, Opheim KE, Teschemacher H, Goldstein A. A peptide-like substance from pituitary that acts like morphine. 2. Purification and properties. Life Sci. 16 (1975) 1777-1782.

Sistema opioide endógeno: Péptidos y Receptores opioides

El sistema opioide está compuesto por péptidos opioides endógenos y receptores opioides. Este sistema tiene varias funciones. La más conocida de ellas es la modulación inhibitoria de la sensación nociceptiva. El sistema opioide también se ha identificado en otros tejidos como en el sistema inmune, en las células cromafines y en el tejido reproductivo, pero allí sus funciones aún no son bien conocidas. (Figura 5)

Figura 5: Sistema opioide endógeno, péptidos y receptores opioides

Péptidos opioides

La idea de que en los animales superiores existen receptores a opioides deriva del descubrimiento de que la naloxona desplaza a la morfina de sus sitios de unión. Estos resultados fueron corroborados cuando se demostró la presencia de receptores opioides en el íleon de la cobaya y en el conducto deferente del ratón.

Estudios posteriores demostraron que la estimulación de la sustancia gris periacueductal producía analgesia, resultados que llevaron a pensar que existía en él una sustancia endógena "similar a la morfina" y que el efecto de la morfina era revertido por la administración de naloxona.

Con el fin de buscar ese ligando endógeno del receptor opioide, en 1975, se aisló a partir del cerebro de cerdo una sustancia que en el íleon de  la cobaya producía efectos similares a los de la morfina. Se trataba de oligopéptidos que difieren sólo en el aminoácido C-terminal que, por encontrarse en el cerebro, fueron denominadas encefalinas: metionina-encefalina (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met) y leucina-encefalina (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu).

Posteriormente se identificó una sustancia de tipo polipeptídico (31 aminoácidos) en la hipófisis del bovino a la que denominaron Beta-Endorfina con potente efecto analgésico. Finalmente, se descubrió una tercera clase de péptidos opioides, las dinorfinas (17 aminoácidos)

Por tanto, se han identificado tres familias distintas de opioides endógenos: encefalinas, endorfinas y dinorfinas. Cada familia deriva de un polipéptido precursor diferente y tiene una distribución anatómica característica.

Como se ha explicado anteriormente, los péptidos neuroactivos son sintetizados a partir de moléculas precursoras. Se han identificado cuatro proteínas precursoras de los péptidos opioides: la proopiomelanocortina (POMC) precursora de las endorfinas, la proencefalina A (PENK) precursora de las encefalinas y la prodinorfina o proencefalina B (PDYN) precursora de las dinorfinas y, recientemente, se encontró a la pronociceptina/orfanina FQ (PNOC).

De la proopiomelanocortina también se genera la hormona adenocorticotrópica (ACTH), la hormona estimulante de los melanocitos (α-MSH, β-MSH, γ-MSH) y la beta lipotropina (β-LPH), las cuales no tienen actividad opioide.

Los péptidos opioides no se confinan solamente al sistema nervioso central (SNC). La distribución de péptidos a partir de la POMC es relativamente limitada dentro del SNC. Se han detectado concentraciones altas en el núcleo arqueado que continúan con amplitud hacia las áreas límbicas y del tallo encefálico y hacia la médula espinal. La distribución de la POMC corresponde a ciertas áreas del encéfalo humano en las que la estimulación eléctrica puede aliviar el dolor. Los péptidos derivados de la POMC se encuentran tanto en la parte intermedia como en la parte distal de la glándula hipófisis, así como en las células insulares del páncreas.

Los péptidos derivados de la prodinorfina y de la proencefalina se encuentran distribuidos por todo el SNC y, en muchos casos, se les detecta juntos. Aunque cada familia de péptidos suele estar localizada en grupos diferentes de neuronas, en ocasiones, se expresa más de una familia dentro de la misma neurona. Tiene una implicación muy especial que los péptidos de la proencefalina se encuentren en las áreas del SNC que están relacionadas con la percepción del dolor (láminas I y II de la médula espinal, núcleo trigémino espinal y sustancia gris periacueductal). Participan también en la modulación de la conducta afectiva, distribuyéndose en las siguientes estructuras: amígdala, hipocampo, locus ceruleus y corteza cerebral; y en la regulación del control motor (núcleo caudado y globus pálidus). Se distribuyen y participan también en la regulación del sistema nervioso autónomo (en bulbo raquídeo) y en la eminencia media modulan funciones neuroendocrinas.

Los péptidos de naturaleza opioide producidos por la proencefalina (Leu- encefalina y Met-encefalina) se encuentran ampliamente distribuidos en el sistema nervioso, desde la corteza hasta la médula espinal.  Se localizan ante todo en las interneuronas con axones cortos. También se hallan en la médula suprarrenal y en los plexos nerviosos y en las glándulas exocrinas de estómago e intestinos.

También se han identificado otros péptidos opioides endógenos como la nociceptina, también llamada orfanina FQ, cuyo receptor específico es el ORL-1 (opioid receptor like 1). Tienen una distribución amplia en el SNC, principalmente en núcleos olfatorios, bulbo, pedúnculos cerebrales, médula espinal y retina, lo que evidencia su participación en diversas funciones cerebrales. La administración de orfanina puede producir hiperalgesia, alodinia o analgesia, dependiendo de la dosis y vía de administración, así como ansiedad, alteración de la memoria y modulación neuroendocrina. Su precursor es la prepronociceptina (PPNOC).

Finalmente, a través de investigaciones en bovinos, se han identificado efectos farmacológicos, respuestas fisiológicas y conductuales de dos nuevas sustancias peptídicas de naturaleza opioide denominadas endomorfinas. Las endomorfinas son dos péptidos opioides, clasificados como endomorfin a–1 (EM1, Tyr–Pro–Trp–Phe–NH2) y endomorfina–2 (EM2, Tyr–Pro–Phe–Phe–NH2), cuyas secuencias peptídicas fueron identificadas en 1997. Estudios farmacocinéticos demostraron que estos péptidos se unen con alta afinidad de unión al receptor opioide µ en relación con su capacidad de unión a otros subtipos de receptores opioides (kappa [k], delta [d]), previamente identificados en el SNC de mamíferos. Ambos péptidos están compuestos por cuatro aminoácidos y son estructuralmente distintos de las demás sustancias opioides endógenas conocidas y que estos tienen actividad antinociceptiva a nivel central en las vías descendentes y a nivel local en todas las áreas del cuerpo de los pacientes donde se encuentren receptores opiáceo. (Tabla I)

Precursores de los opioides endógenos

s POMC
Met-Encefalina
ß-endorfinas
ACTH
ß-lipoproteínas
s Proencefalinas
Met-encefalina
Leu-encefalina
s Pro-dinorfinas
Leu-encefalina
Dinorfina

Tabla I: Precursores opioides endógenos



Receptores opioides

La existencia de una gran diversidad de ligando opioides endógenos y de compuestos sintéticos con actividad opioide sugería la posibilidad de que pudieran existir más de un receptor opioide.

Existen diversos tipos de receptores a opioides. Inicialmente se propusieron tres tipos de receptores: μ, para los receptores a los que se unen compuestos similares a la morfina; κ, para los receptores a los que se unen compuestos como la ketazocina, y γ, para los receptores a los que se unen drogas como la N-alilnormetazocina.

Además de estos receptores, posteriormente, se aportaron evidencias de un cuarto receptor al que denominaron δ.  Estudios posteriores corroboraron que los receptores μ (MOR), δ (DOR) y κ (KOR)  (Mu, Delta y Kappa) eran sitios de unión específicos y que se encontraban ampliamente distribuidos en el sistema nervioso central de diferentes especies animales. Para los receptores γ no existen evidencias tan claras de su existencia y han quedado desechados de la clasificación principal.

Se han definido dos subclases de receptores μ  (se ha clonado un tercer subtipo) y tres subclases del receptor κ. Como se ha comentado, el Receptor Péptido nociceptina/orfanina FQ (ORL 1) ha sido descrito como el cuarto miembro de la familia de receptores opioides. Aunque a nivel molecular y funcional comparte semejanzas con los receptores opioides clásicos, desde una perspectiva farmacológica del receptor ORL 1, es considerado una rama no opioide de la familia de los receptores opioides.

Aunque todos ellos presentan una gran similitud estructural, son receptores de membrana acoplados a proteína G, poseen distintos ligando exógenos y producen algunas acciones similares y otras distintas. Su acoplamiento con los péptidos endógenos hace que modulen conductancias de canales iónicos en la membrana celular modificando así la excitabilidad celular. Sus acciones a nivel celular son mediadas por segundos mensajeros cuya activación produce muy diversas modificaciones tanto de la excitabilidad celular como del metabolismo y la expresión genética.

Los opioides pueden actuar como agonistas, agonistas parciales o antagonistas en uno o en varios de los receptores opioides. Los opioides exógenos presentan el llamado dualismo farmacológico. Este fenómeno consiste en que dos fármacos opioides actuando sobre receptores distintos (mu, kappa) ejercen el mismo efecto farmacológico, por ejemplo, analgesia. Pero estos mismos fármacos pueden actuar como agonista en un receptor y agonista parcial o antagonista sobre el otro, siendo el resultado de su interacción distinto.

El sistema opioide endógeno tiene diversas funciones fisiológicas. Entre ellas, se incluyen la regulación del dolor (inhibiendo la respuesta al estímulo doloroso), la modulación de las funciones gastrointestinales, de la endocrina, de la autonómica, del aprendizaje y de la memoria. Tiene un papel muy relevante en el circuito cerebral de recompensa y adicción.

Los receptores opioides representan el sustrato neurobiológico común que intervienen en las propiedades reforzadoras de la mayoría de las drogas de abuso, así como la dependencia física.

  • El receptor μ se define  como el sitio de alta afinidad en el que los opioides producen analgesia, aumento del tono muscular, constipación, oliguria, fuerte depresión respiratoria e intensa dependencia física. La morfina y la mayor parte de los opioides utilizados en la clínica se unen principalmente al receptor μ y sus efectos son antagonizados por la naloxona. Existen dos tipos de receptores μ: el μ1, de alta afinidad a la morfina y que se encuentra principalmente en el SNS, y el μ2, de baja afinidad a la morfina y descrito en el sistema nervioso periférico, que es el responsable de la depresión respiratoria y del estreñimiento por inhibición del tránsito intestinal. Presenta alta afinidad por las endomorfinas y, en menor grado, por las encefalinas. La Beta-Endorfina se une de forma potente. Se ha clonado un tercer subtipo de receptor μ, el receptor μ3, que parece específico para la unión de morfina endógena .La activación de receptores μ produce una modulación inhibitoria de las corrientes de calcio dependientes de voltaje, modulando así la liberación de otros neurotransmisores.
  • El receptor δ presenta alta afinidad por las encefalinas y baja por la dinorfina, lo que sugiere que la encefalina es el ligando endógeno de este receptor. La Beta-Endorfina se une de forma potente y, en menor grado, en el receptor κ. No están claras las consecuencias de la estimulación de los receptores delta de los opioides con la morfina y agonistas de los opioides del tipo de ésta en el ser humano. Sin embargo, la estimulación de los receptores delta produce analgesia espinal y efectos de refuerzo positivo (potenciación) a nivel de los sitios suprarraquídeos y antinocicepción para los estímulos térmicos a nivel de los sitios raquídeos.
  • El receptor κ participa en funciones como la diuresis, la nocicepción,  alimentación y secreciones endocrinas. Los péptidos derivados de la prodinorfina exhiben una actividad potente sobre este receptor, mientras que la encefalina tiene escasa actividad, por lo que sugiere que los péptidos derivados de la prodinorfina (dinorfina) pueden ser los neurotransmisores endógenos afines al receptor κ. Los fármacos que interactúan de manera selectiva con los receptores kappa producen una analgesia espinal que no disminuye en los animales que se han vuelto tolerantes a los agonistas mu. Actúan principalmente a nivel de la médula espinal y producen miosis y depresión respiratoria similar a los agonistas mu. En vez de euforia, los agonistas kappa tienen efectos psicomiméticos disfóricos (sensaciones de desorientación, miedo, ansiedad y despersonalización). Algunas drogas agonistas de estos receptores tienen un notable potencial alucinógeno (Tablas II y III).

Receptores opioides clásicos

Subtipo de Receptor Funciones Afinidad por Péptidos Opioides Endógenos
μ (mu) Analgesia espinal y supraespinal, sedacción, inhibición e la respiración, tránsito GI lento, modulación de liberación y neurotransmisión neuronal. Endorfinas> Encefalinas > Dinorfinas
δ (delta) Analgesia espinal y supraespinal, modulación de liberación y neurotranmisión hormonal. Endorfinas> Encefalinas > Dinorfinas
 κ (kappa) Analgesia espinal efectos psicomiméticos, tránsito GI lento. Dinorfinas >> Endorfinas y Encefalinas

Tabla II: Receptores opioides clásicos

Resumen del sistema endógeno opioide

Familia Transmisores Receptores Analgesia
Encefalinas Met, Leu-encefalinas δ > μ Espinal Supraespinal Periférica
Endorfinas ß endorfina μ, δ >> κ Supraespinal periférica ¿?
Dinorfinas Dinorfina A, B κ >> μ Espinal Supraespinal
Endomorfinas Endomorfina 1,2 μ >> κ Espinal Supraespinal
Orfanina FQ Nociceptina ORL 1 Espinal Supraespinal Hiperanagesia

Tabla III: Resumen del sistema opioide endógeno

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